Ar bandant vaistus tinkamai vertinamas šalutinis poveikis?

Vienas dažniausiai naudojamų triukų vaistų bandymuose yra pašalinti bet kurią grupę, dėl kurios vaistas gali atrodyti blogai, pavyzdžiui, tą, kuriai labiau tikėtinas šalutinis poveikis. Geras pastarojo meto pavyzdys yra bandomosios vakcinos tyrimai, kurie iš esmės atmetė žmones, sergančius autoimuninėmis ligomis, alergiškus ir, žinoma, pagyvenusius žmones.

Šios trys grupės dažnai nėra bandomos, o atskirtis ypač neramina, kai kalbama apie vyresnio amžiaus žmones, nes jie yra didelė dalis gyventojų, be to, dažniausiai jie tikriausiai vartoja tikrinamus vaistus .

Kai vaistų kompanijos gauna patvirtintą vaistą ir pradeda juo prekiauti, jos kruopščiai vengia paminėti fakto, kad didelė dalis gyventojų nebuvo įtraukti į bandymus. Kai vaistų atstovai teigia, kad naujas vaistas mažina kraujospūdį, jie visada pateikia įspūdingai atrodančius naudos grafikus ir, žinoma, nurodo, koks saugus jų vaistas buvo bandymuose, į kuriuos net nebuvo įtrauktos pacientų grupės, kurioms gydytojai pirmiausia skiria šį vaistą.

Tuomet gydytojai su malonumu išrašo vaistą 90-mečiui, o tai gali paaiškinti, kodėl receptiniai vaistai dabar yra trečia pagrindinė mirties priežastis Vakarų pasaulyje. [1]

Manipuliavimas tuo, kas įtraukta į tyrimus, tikriausiai yra viena iš pagrindinių priežasčių, kodėl šalutinio poveikio išvados iš tikrųjų visada būna daug didesnės nei klinikinių tyrimų metu.

Neseniai paskelbtame tyrime Lancet Healthy Longevity [2] siekta įvertinti, kiek vaistų bandymai nuvertina šalutinį poveikį.Jį finansavo JK medicinos tyrimų taryba ir „Wellcome Trust“. Tyrimo metu ypatingas dėmesys buvo skirtas žmonėms, kuriems nuo aukšto kraujospūdžio buvo gydomi tam tikros klasės kraujospūdį mažinantys vaistai, vadinami RAAS blokatoriais (įskaitant visus vaistus, kurių pavadinimai baigiasi -pril, ir visus vaistus, kurių pavadinimai baigiasi -sartanu). Privalumas, žiūrint į šią konkrečią vaistų klasę yra tai, kad yra daugybė bandymų. Kiekviena didesnė farmacijos įmonė turi savo RAAS blokatorių. Todėl turėtų būti įmanoma padaryti gana plačias išvadas apie rezultatus - kad ir ką jie parodytų, jie taikomi visai farmacijos pramonei, ne tik kelioms konkrečioms įmonėms.

Tyrimu [2] konkrečiau norėta palyginti rimtų nepageidaujamų reiškinių skaičių RAAS blokatorių klinikinių tyrimų metu ir realiame pasaulyje. Rimtas nepageidaujamas reiškinys yra bet koks įvykis, galintis kelti pavojų gyvybei arba baigtis mirtimi, hospitalizacija ar ilgalaikiu neįgalumu. Jei tyrimas [2] buvo suprojektuotas taip, kad atitiktų tikrovę, rimtų nepageidaujamų reiškinių dažnis turėtų būti toks, koks matomas realiame pasaulyje.

Tyrėjai [2] nustatė 110 RAAS blokatorių bandymų. Iš jų 11 buvo specialiai suprojektuoti vyresnio amžiaus žmonėms (t. y. neįtraukė jaunesnių nei 60 metų asmenų). Šių 110 tyrimų duomenys apie rimtus nepageidaujamus reiškinius buvo išgauti ir palyginti su realaus pasaulio duomenimis apie mirtis ir hospitalizavimą iš JK vyriausybės, finansuojamos 55 000 Velse gyvenančių žmonių, kurie buvo gydomi RAAS blokatoriais, duomenų bazės. Mirtis ir hospitalizavimas nėra tas pats, kas rimti nepageidaujami reiškiniai (kurie, kaip minėta pirmiau, taip pat apima „gyvybei pavojingus įvykius“. Taigi, kokie buvo rezultatai?

Pradėkime nuo senesnių žmonių bandymų palyginimo su „standartiniais“ išbandymais. Vyresnių žmonių tyrimų metu santykinis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 76% didesnis nei standartinių tyrimų metu. Tai rodo, kad svarbu įtraukti pagyvenusius žmones į vaistų bandymus - jie daug dažniau patiria visų rūšių nepageidaujamus reiškinius (įskaitant tuos, kuriuos iš tikrųjų sukelia bandomasis vaistas), todėl pašalinus vyresnius žmones iš tyrimo, greičiausiai nebus galima įvertinti šalutinio poveikio.

Atsižvelgiant į tai, jog daugeliui nuo bendrai vartojamų vaistų geriausiu atveju yra nežymi nauda ( pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad statinai prailgina gyvenimą tik vidutiniškai keliomis dienomis ) [3], tai yra svarbi informacija. Kodėl? Kadangi vaistas, kuris yra naudingas penkiasdešimtmečiui, turinčiam visiškai veikiantį inkstą ir kepenis, gali būti kenksmingas 80 metų amžiaus žmonėms.

Štai kodėl vaistų tyrimai, atlikti su jaunesniais žmonėmis, neturėtų būti naudojami vyresnio amžiaus žmonėms gydyti. Visi jau žino, kad neturėtume ekstrapoliuoti rezultatų iš vienos grupės į kitą (nors tai vyksta nuolat, ką matėme neseniai atlikus covid vakcinų bandymus).

Toliau mes prieiname prie svarbesnio ir galbūt labiau šokiruojančio radinio.

Tikrojo pasaulio pacientai turėjo 300–400% didesnę tikimybę patirti rimtą įvykį nei tyrimų dalyviai! Nepaisant to, kad bandymuose, kaip minėta pirmiau, buvo naudojamas platesnis to, kas yra rimtas įvykis, apibrėžimas. Jei bandymai reprezentavo tikrovę, tada jų įvykių dažnis turėtų būti didesnis nei matoma realaus pasaulio duomenyse. Tačiau yra atvirkščiai!

Įdomu tai, kad vyresnio amžiaus žmonių tyrimai buvo taip pat toli nuo realaus pasaulio rezultatų, kaip ir jaunesnių žmonių tyrimai. Akivaizdu, jog vien bandymų su pagyvenusiais žmonėmis nepakanka, kad būtų galima išbandyti tikrovę. Kas čia tiksliai vyksta?

Galimi trys paaiškinimai. Pirmasis paaiškinimas yra tai, kad bandymai reprezentuoja tikrovę, tačiau Velso gyventojai miršta ir hospitalizuojami kelis kartus didesniu mastu nei žmonės tose šalyse, kuriose atlikti tyrimai. Daugelis bandymų buvo atlikti JAV, o ne Velse. Tačiau Velso vidutinė gyvenimo trukmė yra didesnė nei JAV. Todėl manau, kad galime nepaisyti šio paaiškinimo.

Antras paaiškinimas yra tas, kad bandymai yra nenuoseklūs tiek daugeliu būdų, kad vien amžiaus klausimo ištaisymas neduos pastebimo skirtumo. Tai tikriausiai yra paaiškinimo dalis. Vidutinis amžius net „vyresnių žmonių“ bandymuose buvo 73 metai, o tai, mano požiūriu, nėra labai senas. Ir tie 73 metų žmonės, įtraukti į bandymus, tikriausiai buvo sveikesniame spektro gale.

Trečias, grėsmingesnis paaiškinimas yra tai, kad farmacijos kompanijos slepia rimtus nepageidaujamus reiškinius ... Tačiau palaukite minutę, bandymai yra atsitiktinių imčių ir akli, todėl žmonės, vykdantys vaistų bandymus, niekaip negali žinoti, ar kažkas patiria galimą šalutinį poveikį gydymo grupėje ar placebo grupėje.

Taip, teisingai, todėl paprasčiausias sprendimas, jei norite išvengti nemalonių šalutinių reiškinių, yra nepranešti apie juos, neatsižvelgiant į tai, kurioje gydymo grupėje dalyvis yra. Tai sumažins bendrą nepageidaujamą poveikį abiejose grupėse ir tai sumažins bet kokį skirtumą tarp egzistuojančių grupių, taip pat rečiau pasieks statistinio reikšmingumo lygį. Puiku - gydymo ir placebo grupėms galiausiai būdingas panašus šalutinio poveikio dažnis, o vaistų kompanija gali padaryti išvadą, kad vaistas yra visiškai saugus.

Ar čia taip nutiko? Ar farmacijos kompanijos slepia nepageidaujamus reiškinius? Na, labai keista, kad realaus pasaulio duomenys rodo kelis kartus didesnį rimtų nepageidaujamų reiškinių skaičių nei nustatyta bandymuose. Sunku suprasti, kaip tą didžiulį skirtumą būtų galima paaiškinti kitaip.

Taigi, kokia didelė tai problema?

Didelė. Labai didelė. Tai turėtų išjudinti pačius įrodymais pagrįstos medicinos pagrindus. Jei vaistų bandymai ir realaus pasaulio duomenys rodo tokius nepaprastai skirtingus nepageidaujamų reiškinių rodiklius, tai iš tikrųjų kelia klausimą, kiek mes iš viso galime pasitikėti bandymais. Šioje situacijoje būtų visiškai protinga sakyti, kad visi farmacijos kompanijų pateikti „įrodymai“ yra tokie įtartini, kad juos reikia atmesti ir kad tik savarankiškai finansuojami tyrimai turėtų būti naudojami kaip pagrindas, priimant sprendimus dėl gydymo.

Problema ta, kad tai reikštų atsisveikinimą su daugeliu tyrimų, kurie yra šiuolaikinio medicininio gydymo pagrindas, ir nėra kuo juos pakeisti. Šį klausimą būtų galima išspręsti per ilgesnį laikotarpį, naudojant dideles mokesčių mokėtojų finansuojamas investicijas į naujus nepriklausomus bandymus. Bet greito sprendimo nėra.

Problema opiausia, kai kalbama apie daugelį įprastai vartojamų vaistų, kurie rodo tik nežymią naudą, pavyzdžiui, statinus. Jei šalutinis poveikis iš tikrųjų yra 300–400% didesnis nei pastebėta atliekant tyrimus, šių vaistų žala gali lengvai nusverti naudą. Kitaip tariant, daugelio dažniausiai vartojamų vaistų žalos ir naudos apskaičiavimas gali visiškai pasikeisti.

Gerai, apibendrinkime tai. Kokią galime padaryti išvadą?

Vaistų tyrimai tiksliai neparodo nepageidaujamų reiškinių. Tikėtina, kad tikrasis šalutinių reiškinių dažnis dažnai yra daug kartų didesnis nei nustatytas vaistų bandymuose.