Papildomi duomenys apie Ivermektiną - galimą vaistą ankstyvam gydymui nuo COVID-19

Sausio mėn aš parašiau straipsnį apie keturis atsitiktinių imčių kontroliuojamus ivermektino, [1] kaip covid-19 gydymo, tyrimus, kurių rezultatai tuo metu buvo paskelbti visuomenei. Kiekvienas iš šių keturių bandymų turėjo daug žadančių rezultatų, tačiau jie buvo per maži, kad parodytų reikšmingą poveikį sunkiems atvejams, kurie mums iš tikrųjų rūpi - pavyzdžiui, mirtis. Kai aš juos kartu analizavau, rezultatai staiga pasirodė labai įspūdingi.

Tyrimų rezultatai parodė masišką 78% pacientų, gydytų covid-19, mirtingumo sumažėjimą. Mirtingumas yra sunkiausia iš sunkiausių galinių taškų, o tai reiškia, kad tyrėjams labai sunku manipuliuoti ir nėra vietos šališkumui. Arba kažkas miręs, arba gyvas. Istorijos pabaiga.

Galėtume pagalvoti, kad esant pandemijai, šiuos tyrimų rezultatus visi suskubo paskelbti pirmieji.

To nebuvo.

Tiesą sakant, atvirkščiai. Pietų Afrika netgi nužengė taip toli, kad uždraudė gydytojams naudoti ivermectin [2]covid -19 pacientams.

Nepaisant to, bandymų rezultatai žinomi. Tai reiškia, kad dabar turėtume dar tiksliau nuspręsti, ar ivermektinas veiksmingas prieš covid-19. Kadangi dabar yra tiek daug šių bandymų, nusprendžiau apsiriboti diskusijomis tik tomis, kurias pavyko rasti ir kuriose dalyvavo bent 150 dalyvių. Jose ivermektinas buvo lyginamas su placebu (nors galų gale pridėsiu net mažesnius bandymus, kuriuos radau, prie atnaujintos meta analizės).

Kaip ir anksčiau, panašu, kad turtingos vakarų šalys labai mažai domisi tiriant ivermektiną kaip galimą vaistą covido gydymui. Trys nauji tyrimai, kuriuose dalyvavo bent 150 dalyvių ir kuriuose ivermektinas buvo lyginamas su placebu, buvo atlikti Kolumbijoje, Irane ir Argentinoje.

Kolumbijos tyrimas ( Lopez-Medina ir kt. ) [3]buvo paskelbtas kovo mėnesį JAMA (Amerikos medicinos asociacijos leidinys). Šiame tyrime yra gana keista tai, kad tyrimo autoriai, atlikdami tyrimą[3], gavo finansavimą iš Sanofi-Pasteur, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck ir Gilead. Gilead gamina remdesivirą(priešvirusinis vaistas). „Merck“ kuria du brangius vaistus covid-19 gydyti. „Janssen“, „GlaxoSmithKline“ ir „Sanofi-Pasteur“ yra covid vakcinų kūrėjai. Kitaip tariant, tyrimo[3] autoriai gavo finansavimą iš bendrovių, kurios valdo vaistus ir yra tiesioginiai ivermektino konkurentai. Galima tai pavadinti interesų konfliktu ir susimąstyti, ar tyrimo[3] paslėptas tikslas buvo parodyti naudos trūkumą. Tai tikrai šiek tiek įtartina.

Bet kokiu atveju, eikime prie to, ką iš tikrųjų padarė tyrėjai. Tai buvo dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo tiriami pacientai su silpnu simptominiu covid-19 ir kuriems simptomai pasireiškė mažiau nei prieš 7 dienas. Potencialūs dalyviai buvo nustatyti per valstybinę duomenų bazę, kurių PGR testai buvo teigiami. Tyrėjai, sakydami „silpnai simptomiški“, turėjo omenyje žmones, kurie turėjo bent vieną simptomą, tačiau kuriems nebuvo reikalingas didelis srautas deguonies, kai buvo priimami į tyrimą.

Gydymo grupės dalyviai penkias dienas kasdien gaudavo 0.3 mg / kg kūno svorio ivermektino, o placebo grupės dalyviai - identišką placebą. 0.3 mg / kg vidutiniškai 70 kg sveriančiam suaugusiajam - 21 mg, o tai yra gana daug. Kituose ivermektino tyrimuose dažniausiai buvo skiriama apie 12 mg per parą vieną ar dvi dienas, iš viso 12–24 mg dozė (kas buvo laikoma pakankamai, nes ivermectin pusinės eliminacijos laikas organizme yra ilgas). Kodėl šiame tyrime [3] davė tokią didelę dozę, neaišku. Tačiau tai neturėtų būti problema. Ivermektinas yra labai saugus vaistas - buvo atlikti tyrimai, kai žmonėms buvo skiriama dešimt kartų didesnė už rekomenduojamą dozę[4] be pastebimo nepageidaujamų reiškinių padaugėjimo.

Nurodytas tyrimo tikslas buvo išsiaiškinti, ar ivermektino simptomai išnyko greičiau nei placebo.

Į tyrimą[3] buvo įtraukti 398 pacientai. Vidutinis dalyvių amžius buvo 37 metai, ir jie apskritai buvo labai sveiki. 79% neturėjo žinomų gretutinių ligų. Tai gėda. Tai reiškia, kad šis tyrimas yra dar vienas iš tų daugelio tyrimų, kurie negali parodyti reikšmingo poveikio sunkiems atvejams, tokiems kaip hospitalizavimas ir mirtis. Šiek tiek keista, kad tyrimai atliekami su sveikais jaunais žmonėmis, kuriems faktiškai nėra grėsmės dėl „covid-19“, o ne su daug ligų sergančiais pagyvenusiais žmonėmis, kuriems iš tikrųjų reikia veiksmingo gydymo.

Šiaip ar taip, eikime prie rezultatų.

Ivermektino gydytos grupės vidutinis laikas nuo įtraukimo į tyrimą iki visiškai simptomų nebuvimo buvo 10 dienų. Placebo grupėje šis skaičius buvo 12 dienų. Taigi ivermektinu gydyti pacientai vidutiniškai pasveiko dviem dienomis greičiau. Tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, todėl rezultatą lengvai galėjo nulemti atsitiktinumas. Praėjus 21 dienai po įtraukimo į tyrimą, 82% buvo visiškai pasveikę ivermektino grupėje, palyginti su 79% placebo grupėje. Vėlgi, nedidelis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.

Kalbant apie svarbiausias išvadas, ivermektino grupėje mirčių nebuvo, o placebo grupėje - viena mirtis. 2% ivermektino grupės dalyviams reikėjo hospitalizavimo, jei tyrimo pradžioje jie buvo už ligoninės ribų, arba deguonies terapijos, jei tyrimo pradžioje buvo ligoninėje (5% pacientų placebo grupėje). Nei vienas iš šių skirtumų nebuvo statistiškai reikšmingas. Bet tai nereiškia, kad jie nebuvo tikri. Kaip jau rašiau anksčiau, tai, kad tai buvo sveikų jaunų žmonių tyrimas, reiškė, kad net jei egzistuoja reikšmingas skirtumas mirti nuo covid ar patekti į ligoninę, šiame tyrime to niekada nebuvo rasta.

Taigi, ką galime padaryti išvadą?

Ivermektinas reikšmingai nesutrumpina sveikų jaunų žmonių simptomų trukmės. Tai beveik viskas, ką galime pasakyti iš šio tyrimo. Atsižvelgiant į autorių interesų konfliktus, spėju, kad tai buvo viso tyrimo tikslas: suburti keletą sveikų jaunų žmonių, kas yra per mažai, jog būtų statistiškai reikšmingos naudos, ir tada gauti norimą rezultatą. Žiniasklaida parduos rezultatą, nes „tyrimas rodo, kad ivermektinas neveikia“ (ką jie padarė pareigingai).

Įdomu tai, kad buvo naudingų signalų, susijusių su visais tyrėjų nagrinėtais parametrais (simptomų išnykimas, priežiūros eskalacija, mirtis), tačiau santykinai mažas dalyvių skaičius ir gera sveikatos būklė reiškė, kad buvo maža galimybė pasiekti statistiškai reikšmingą rezultatą.

Pereikime prie kito tyrimo (Niaee et al.)[8] . Jis buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas ir placebu kontroliuojamas ir atliktas penkiose skirtingose ​​Irano ligoninėse. Jį finansavo Irano universitetas.

Norėdami dalyvauti tyrime[8], dalyviai turėjo būti vyresni nei 18 metų ir paguldyti į ligoninę dėl covid-19 infekcijos.

150 dalyvių buvo atsitiktinai atrinkti į placebą (30 žmonių) arba skirtingas ivermektino grupes(120 žmonių). Tai, kad jie nusprendė padaryti tokią mažą placebo grupę, yra problema, nes dėl to labai sunku nustatyti bet kokius skirtumus, net jei jie egzistuoja, todėl statistinis rezultatų placebo grupėje patikimumas yra labai žemas.

Dalyviai buvo vidutiniškai 56 metų, ir tai buvo gana sergančių žmonių grupė. Deja, nėra informacijos apie tai, kiek laiko šie žmonės sirgo, kol pradėjo vartoti ivermektiną. Akivaizdu, kad vaistas labiau veiksmingas, jei jis skiriamas praėjus dešimčiai dienų nuo simptomų atsiradimo, negu dvidešimt dienų nuo simptomų atsiradimo, nes mirtis paprastai įvyksta apie 21 dieną. Jei, pavyzdžiui, norėjote parengti bandymą, kad jis nepavyktų- galėtum pradėti gydyti žmones tuo metu, kai nėra laiko bandomajam vaistui veikti, todėl būtų buvę malonu žinoti, kada šis tyrimas[8] prasidėjo.

Taigi, kokie buvo rezultatai?

20% placebo grupės dalyvių mirė (6 iš 30 žmonių). 3% įvairių ivermektino grupių dalyvių mirė (4 iš 120 žmonių). Tai reiškia, kad ivermektinas 85% sumažina santykinę mirties riziką.

Taigi, nepaisant to, kad placebo grupė buvo tokia maža, vis tiek buvo įmanoma pamatyti didelį mirtingumo skirtumą. Absoliutus mirčių skaičius yra mažas, todėl yra tam tikrų galimybių atsitiktinai sukurti šiuos rezultatus (galbūt žmonėms iš placebo grupės tiesiog labai nepasisekė!). Tačiau atrodo, kad tyrime buvo atlikti visi veiksmai, kurių tikėtasi norint atlikti aukštos kokybės bandymą. Jis buvo atliktas keliose skirtingose ​​ligoninėse, jame buvo naudojama atsitiktinių imčių ir kontrolinė grupė, kuri gavo placebą. Mirtis yra labai sunkus taškas, kur nėra kelio šališkumui. Taigi, jei tyrėjai nesuklastojo savo duomenų, tada šis tyrimas yra pakankamai geras įrodymas, kad ivermektinas yra labai veiksmingas.

Pereikime prie trečiojo bandymo ( Chahla ir kt.) [5]. Jis buvo vykdomas Argentinoje ir buvo finansuojamas Argentinos vyriausybės. Kaip ir pirmasis mūsų aptariamas bandymas, tai buvo žmonių, sergančių lengva liga, tyrimas[5]. Žodžiu, nesuprantama, kad tiek daug mokslininkų, užuot tyrę sunkesnes ligas, nusprendžia tirti lengvą ligą turinčius žmones. Ypač turint omenyje, kad visi šie tyrimai yra tokie maži. Lengva liga sergančių žmonių tyrimas turi būti labai didelis, kad būtų galima rasti statistiškai reikšmingą poveikį, nes daugumai covid turinčių žmonių viskas gerai. Taigi klaidinanti neigiamų rezultatų rizika yra didžiulė. Jei ketinate atlikti nedidelį tyrimą ir norite turėti pagrįstų galimybių gauti statistiškai reikšmingus rezultatus, būtų daug prasmingiau tai daryti sergantiems ligoninėje.

Tyrimas buvo atsitiktinių imčių, nebuvo aklas ir nebuvo placebo. Kitaip tariant, intervencijos grupė gavo ivermektino(24 mg per parą), o kontrolinė grupė nieko negavo. Tai yra labai blogas dalykas. Tai reiškia, kad bet kokie nesunkūs tyrimo rezultatai yra išties beverčiai, nes placebo efektas ir kiti trukdantys veiksniai gali sujaukti rezultatus. Dėl sunkių atvejų, ypač mirties, tai turėtų būti ne tokia problema (nors mes vis tiek nesitikime mirčių tokiame mažame tyrime, kuriame dalyvavo daugiausiai sveiki žmonės, sergantys lengva liga).

Tyrime dalyvavo vyresni nei 18 metų žmonės, turintys simptomų, rodančių covid-19, ir teigiamas PGR testas. Vidutinis dalyvių amžius buvo 40 metų, ir dauguma jų neturėjo jokių sveikatos problemų. Į tyrimą buvo įtrauktii 172 žmonės.

Šiaip ar taip, tyrimas[5] parodė, kad 49% gydymo grupės dalyviams simptomų nebuvo penkias ar devynias dienas nuo gydymo pradžios, palyginti su 81% kontrolinės grupės pacientais. Tačiau aklumo nebuvimas reiškia, kad šis rezultatas yra bevertis. Metodika yra tiesiog per daug ydinga.

Duomenų apie kiekvienoje grupėje žuvusiųjų skaičių nėra. Kadangi apie tai nepranešė, manau, kad galima galvoti, jog nė vienoje grupėje nebuvo mirčių. Taip pat neteikiami duomenys apie hospitalizacijų skaičių kiekvienoje grupėje.

Taigi, ką mums sako šis tyrimas?

Visiškai nieko. Koks laiko ir pinigų švaistymas.

Pereikime ir atnaujinkime savo meta analizę. Priežastis, kodėl turime atlikti meta analizę, yra ta, kad nė vienas iš ivermektino tyrimų nėra pakankamai didelis, kad galėtų pateikti galutinį atsakymą, ar tai naudinga covid-19 gydymui. Tiems, kurie dar nėra girdėję apie meta analizes, iš esmės tai, ką darote, yra tiesiog paimti visų esamų tyrimų rezultatus, kurie atitinka jūsų iš anksto pasirinktus kriterijus, ir tada juos sujungti, kad sukurtumėte vieną didelę „Meta“ tyrimą. Tai leidžia gauti daug aukštesnio statistinio reikšmingumo rezultatus. Tai ypač naudinga situacijoje, kai visi individualūs bandymai, su kuriais jūs turite dirbti, yra statistiškai per maži (turi per mažai dalyvių), kaip yra šiuo atveju.

Į šią naują meta analizę įtraukiau kiekvieną dvigubai aklą atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamą tyrimą, kur galėjau rasti ivermektiną kaip kovotoją prieš covid. Naudojant tik dvigubai aklus placebu kontroliuojamus tyrimus reiškia, kad į šią meta analizę įtraukiami tik aukščiausios kokybės tyrimai, o tai žymiai labiau sumažina riziką šališkumui sujaukti rezultatus. Kad būtų įtrauktas, tyrimas taip pat turėjo pateikti mirtingumo duomenis, nes meta analizės tikslas yra išsiaiškinti, ar nėra kokių nors mirtingumo skirtumų.

Man pavyko nustatyti septynis bandymus, kurie atitiko šiuos kriterijus, iš viso dalyvavo 1 327 dalyviai.

Buvo gauti tokie rezultatai:

62% pacientų sumažėjusi santykinė mirtingumo rizika tarp gydytų nuo covid ivermektinu. Tai reikštų, kad ivermektinas užkerta kelią maždaug trims iš penkių mirtims. Sumažėjimas yra statistiškai reikšmingas.

Suprantu, kodėl farmacijos kompanijos nemėgsta ivermektino. Tai pigus generinis vaistas. Net ivermektiną išradusi bendrovė „Merck“ daro viską, kad sunaikinti vaisto reputaciją. Tai galima paaiškinti tik tuo, kad „Merck“ šiuo metu kuria du brangius naujus vaistus nuo covid ir nenori vaisto, iš kurio negali gauti jokio pelno, ir dar reikia konkuruoti su tuo vaistu.

McMaster universiteto mokslininkai šiuo metu organizuoja didžiulį ivermektino bandymą[6] gydant covid-19, kurį finansuoja Billo ir Melindos Gatesų fondas. Tikimasi, kad tame procese dalyvaus daugiau kaip 3000 žmonių, todėl jis turėtų būti galutinis.

Bus labai įdomu pamatyti paskelbtus rezultatus.

VšĮ E-forumas papildymas

Papildomai pranešta, kad Oxford universitetas taip pat tirs[7] ivermektiną, kaip galimą priemonę ankstyvam Covid-19 gydymui.